科学家揭示斑马鱼如何修复受损的心脏

柏林医学系统生物学研究所（BIMSB）定量发育生物学实验室负责人Jan Philipp Junker教授说：“我们想找出这种小鱼是如何做到的，以及我们是否可以从中学习。”

研究人员在Daniela Panáková博士的帮助下，在斑马鱼的心脏中模拟了心肌梗塞的伤害，Daniela Panáková博士是MDC发育和疾病中电化学信号实验室的负责人。他们利用单细胞分析和细胞谱系树监测心肌细胞的再生情况。他们的研究结果最近发表在《自然-遗传学》上。

研究人员将斑马鱼一毫米大小的心脏暴露在一根冷针下几秒钟，同时在显微镜下观察它。针接触到的任何组织都会死亡。与那些心脏病发作的人相似，这导致了炎症反应，随后是成纤维细胞产生的瘢痕。

“令人惊讶的是，对伤害的直接反应非常相似。但是，虽然人类的过程在这一点上停止了，但它在鱼体内继续进行。它们形成新的心肌细胞，这些心肌细胞能够收缩，”Junker说。

他继续说：“我们想确定来自其他细胞的信号，并帮助驱动再生。”Junker的团队使用单细胞基因组学来搜索受伤的心脏，寻找健康斑马鱼心脏中不存在的细胞。

研究人员发现了三种瞬间被激活的新成纤维细胞类型。尽管与其他成纤维细胞有着相同的外观，但这些被激活的细胞有能力读取各种额外的基因，这些基因参与了蛋白质的形成，如胶原蛋白12等结缔组织因子。

在人类中，纤维化，也被称为瘢痕，被认为是心脏再生的障碍。然而，一旦被激活，成纤维细胞似乎是该过程的关键。当Panáková使用基因技巧关闭斑马鱼中表达胶原蛋白12的成纤维细胞时，它们的重要性就变得很明显了。结果是：没有再生。Junker认为，成纤维细胞负责发出修复信号是有道理的。他说：“毕竟，它们就在受伤的地方形成。”

为了确定这些被激活的成纤维细胞的来源，Junker的团队使用一种名为LINNAEUS的技术制作了细胞系树，他的实验室在2018年开发了这种技术。LINNAEUS与遗传疤痕一起工作，这些疤痕共同作用于每个细胞的来源，就像一个条形码。

“我们使用CRISPR-Cas9基因剪刀创造这个条形码。如果在受伤后，两个细胞有相同的条形码序列，这意味着它们是相关的，”Junker解释说。

研究人员确定了两个暂时激活的成纤维细胞来源：心脏外层（心外膜）和内层（心内膜）。产生胶原蛋白12的细胞只在心外膜被发现。

多名MDC研究人员在整个研究过程中进行了合作--从鱼的实验，到遗传分析，再到结果的生物信息学解释。

Sara Lelek说：“对我来说，最激动人心的事情是看到我们的学科如何相互补充，以及我们如何在活体动物上验证生物信息学的结果，”她是该研究的主要作者，负责动物试验。“这是一个大项目，让我们都能贡献自己的专业知识。我想这就是为什么这项研究如此全面，对许多研究人员如此有用。”

同样作为主要作者的Bastiaan Spanjaard博士也同意这一点。“因为我们有如此不同的专业领域，所以我们经常不得不向对方解释我们的实验和分析。心脏再生是一个复杂的过程，受到许多不同事物的影响。实验产生了大量的数据。从这些数据中过滤出正确的生物信号是巨大的挑战。”

目前仍不清楚人类和小鼠等哺乳动物的受损心脏是否缺乏必要的信号或读取信号的能力。如果缺乏信号，最终可以开发出药物来模拟这些信号。但是，Junker说，找到一种模仿信号解释的方法将是一个很大的困难。

研究人员现在想更仔细地观察临时激活的成纤维细胞特别经常读取的基因。他们知道，许多有关的基因对于向周围地区释放蛋白质很重要。而这些可能包括也影响心肌细胞的因素。而初步证据表明，被激活的成纤维细胞不仅仅是促进心脏的再生；它们还有助于形成新的血管，为心脏提供氧气。