突破性方法"饿死"高致命性的癌症肿瘤并将其根除

研究发现，作为脑细胞的星形胶质细胞调节着这两种方法，当它们不存在时，肿瘤细胞就会凋亡并被清理。

博士生Rita Perelroizen担任该研究的首席研究员。她与美国国家卫生研究院（NIH）的Eytan Ruppin教授合作，并由特拉维夫Shmunis生物医学和癌症研究学院和Sagol神经科学学院的Lior Mayo博士指导。该研究最近发表在《大脑》杂志上，并附有同行评议。

研究人员解释说。"胶质母细胞瘤是一种极具侵略性和侵入性的脑癌，目前还没有已知的有效治疗方法。肿瘤细胞对所有已知的治疗方法都有很强的抵抗力，可悲的是，在过去的50年里，病人的预期寿命并没有显著增加。我们的发现为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型脑瘤的有效药物提供了一个有希望的基础"。

Lior Mayo博士 资料来源：特拉维夫大学

Mayo博士："在这里，我们从一个新的角度应对胶质母细胞瘤的挑战。我们没有关注肿瘤，而是关注其支持性的微环境，即围绕肿瘤细胞的组织。具体来说，我们研究了星形细胞--支持正常大脑功能的一类主要脑细胞，大约在200年前被发现，并因其星形形状而命名。在过去的十年里，我们和其他人的研究揭示了星形细胞的其他功能，这些功能可以缓解或加重各种大脑疾病。在显微镜下，我们发现被激活的星形胶质细胞围绕着胶质母细胞瘤的肿瘤。基于这一观察，我们着手研究星形细胞在胶质母细胞瘤肿瘤生长中的作用"。

使用一个动物模型，他们可以消除肿瘤周围活跃的星形细胞，研究人员发现，在星形细胞存在的情况下，癌症在4-5周内杀死了所有患有胶质母细胞瘤肿瘤的动物。应用一种独特的方法专门根除肿瘤附近的星形胶质细胞，作为结果，研究人员观察到一个戏剧性的结果：癌症在几天内就消失了，所有接受治疗的动物都存活了。此外，即使在停止治疗后，大多数动物也能存活。

Mayo博士："在没有星形细胞的情况下，肿瘤迅速消失，在大多数情况下没有复发--表明星形细胞对肿瘤的进展和生存至关重要。因此，我们调查了基本机制。星形胶质细胞如何从支持正常大脑活动的细胞转变为支持恶性肿瘤生长的细胞？"为了回答这些问题，研究人员比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤肿瘤中分离出的星形细胞的基因表达。

Lior-Mayo博士和学生在一起。资料来源：特拉维夫大学

他们发现了两个主要的差异--从而确定了星形胶质细胞在暴露于胶质母细胞瘤时所经历的变化。第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。

Mayo博士："肿瘤块包括高达40%的免疫细胞--大部分是从血液或大脑本身招募来的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发出信号，将免疫细胞召唤到大脑中需要保护的地方。在这项研究中，我们发现星形胶质细胞在胶质母细胞瘤的存在下继续履行这一角色。然而，一旦被召唤的免疫细胞到达肿瘤，星形胶质细胞就会"劝说"它们"改变立场"，支持肿瘤而不是攻击它。具体来说，我们发现星形胶质细胞改变了被招募的免疫细胞直接和间接攻击肿瘤的能力--从而保护了肿瘤，促进了肿瘤的生长。"

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过调节它们获得能量--通过生产和转移胆固醇到肿瘤细胞中。

Mayo博士："恶性胶质母细胞瘤细胞迅速分裂，这一过程需要大量的能量。由于血脑屏障阻碍了血液中能量来源的获取，它们必须从大脑本身产生的胆固醇中获取这种能量--即星形胶质细胞的'胆固醇工厂'，该工厂通常向神经元和其他脑细胞提供能量。我们发现，肿瘤周围的星形胶质细胞增加了胆固醇的生产，并将其供应给癌细胞。因此，我们假设，由于肿瘤依赖这种胆固醇作为其主要的能量来源，消除这种供应将使肿瘤挨饿"。

接下来，研究人员设计了肿瘤附近的星形胶质细胞，使其停止表达一种运输胆固醇的特定蛋白质（ABCA1），从而阻止它们向肿瘤中释放胆固醇。再一次，结果是戏剧性的：由于无法获得星形胶质细胞产生的胆固醇，肿瘤基本上在短短几天内就"饿"死了。这些显著的结果是在动物模型和人类患者的胶质母细胞瘤样本中获得的，与研究人员的饥饿假说一致。

Mayo博士指出。"这项工作为血脑屏障在治疗脑部疾病方面的作用提供了新的启示。这个屏障的正常目的是通过防止物质从血液中进入大脑来保护大脑。但在发生脑部疾病时，这一屏障使得向大脑输送药物具有挑战性，被认为是治疗的一个障碍。我们的研究结果表明，至少在胶质母细胞瘤这一特定情况下，血脑屏障可能有利于未来的治疗，因为它产生了一个独特的弱点--肿瘤对大脑产生的胆固醇的依赖。我们认为这个弱点可以转化为一个独特的治疗机会"。

该项目还检查了数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将其与上述结果相关联。

研究人员解释说。"对于每个病人，我们检查了中和免疫反应或为肿瘤提供基于胆固醇的能量供应的基因的表达水平。我们发现，这些确定的基因表达量低的病人活得更长，从而支持了这样一个概念，即确定的基因和过程对胶质母细胞瘤病人的生存很重要"。

Mayo博士总结说。"目前，消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具在动物模型中可用，但在人类中还没有。现在的挑战是开发针对星形胶质细胞中促进肿瘤生长的特定过程的药物。另外，现有的药物可以被重新利用来抑制本研究中发现的机制。我们认为，这项研究提供的概念性突破将加速对抗胶质母细胞瘤的成功。我们希望我们的发现将作为开发有效治疗这种致命脑癌和其他类型脑瘤的基础"。