Cell：为什么女性更容易患阿尔茨海默氏症

凯斯西储大学的研究人员在大脑组织中发现了一种机制，可以解释为什么女性更容易患阿尔茨海默症。他们说，这一发现可能有助于研制治疗该疾病的新药。

具体来说，研究人员发现，与男性相比，女性大脑中某种酶的表达量更高，导致一种名为tau的蛋白质的积累量更大。tau蛋白负责在阿尔茨海默病患者的脑神经细胞内形成有毒蛋白团块。

这种酶被称为泛素特异性肽酶11 (USP11)，是X连锁的，这意味着它存在于X染色体上的基因中，X染色体是每个细胞中两条性染色体中的一条。

“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”凯斯西储医学院病理学教授David Kang说，“这项研究也为确定其他x相关因素提供了一个框架，这些因素可能会增加女性患阿尔茨海默症的易感性。”

老年痴呆症，女性和tau蛋白

女性患阿尔茨海默病的频率大约是男性的两倍。这种脆弱性增加背后的机制尚不清楚，但一个可能的解释是，女性大脑中的tau蛋白沉积明显更高。

“当一种特定的tau蛋白不再为其神经细胞的功能所需要时，它通常被指定销毁和清除，”康说。“有时这一清除过程被打乱，导致tau蛋白在神经细胞内病态聚集。这会导致神经细胞被破坏，导致阿尔茨海默症。”

清除多余tau蛋白的过程首先是在tau蛋白上添加一种叫做泛素的化学标签。tau蛋白上泛素的存在是由添加或移除泛素标签的酶的平衡系统调节的。

由于这一平衡过程的功能障碍会导致阿尔茨海默氏症患者tau蛋白的异常积累，康和凯斯西储大学助理教授Jung-A Woo共同进行了高级研究，研究为什么会发生这种情况。

具体来说，他们寻找的是控制泛素标签去除的酶系统活性的增加，因为平衡这一侧的过度激活可能导致病理性tau蛋白积累。

Kang教授说:“我们认为，如果这一点能够被识别出来，那么它就可以为开发新的药物提供基础，从而恢复大脑中tau蛋白水平的适当平衡。”

他们发现，女性大脑中自然表达的USP11水平高于男性，而且在女性中USP11水平与脑tau蛋白病理密切相关，但在男性中没有。

对妇女可能的保护

研究人员还发现，当他们从基因上消除一个脑tau蛋白病理小鼠模型中的USP11时，雌性小鼠优先免受tau蛋白病理和认知障碍的影响。男性也能抵御大脑中的tau蛋白病变，但远不及女性。

这些结果表明，女性体内USP11酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病tau病理的易感性增加。然而，作者警告说，动物模型可能不能完全捕捉到在人类中看到的tau蛋白病理。

Kang说:“就影响而言，好消息是USP11是一种酶，而酶传统上可以被药理学抑制。”“我们希望开发出一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默氏症的更高风险。”

文章标题：

X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women