创新的生物技术融合了靶向和免疫疗法 以杀死难治性癌细胞

首先，调查小组认识到，某些被称为“共价抑制剂”的靶向药物与它们在癌细胞内的疾病相关蛋白形成稳定的附着物。他们还知道，一旦进入细胞，蛋白质就会被自然分解，并由主要组织相容性复合体（MHC）分子作为小块（肽）呈现在细胞表面。一旦与MHC结合，肽就会被免疫“监视”系统识别为外来物，如果它们与人体自然产生的蛋白质有足够的不同。

虽然肿瘤细胞通常会开发出逃避免疫“监视”的方法，但研究人员推断，与癌症相关的肽目标与共价抑制剂紧密结合，可以作为MHC显示的“标志”，被称为抗体的免疫蛋白识别。然后，该团队设计了这种抗体，并将其与另一种已知的“招募”T淋巴细胞（免疫系统的“杀手细胞”）的抗体结合起来，形成能摧毁肿瘤细胞的“双特异性”抗体。

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研究报告的共同作者Shohei Koide博士说：“即使基因和其他方面的变化使靶向疗法受挫，它们仍然经常附着在癌细胞的目标蛋白上，这种附着可以用来标记这些细胞，以便进行免疫疗法攻击。此外，从概念上讲，我们的系统有可能增加任何癌症药物的疗效，当附着在药物的疾病相关目标上时，组合可以被MHCs显示出来。” Koide是生物化学和分子药理学系的教授，也是纽约大学朗贡分校Perlmutter癌症中心的成员。

第一个KRAS阻断药物，称为sotorasib（Lumakras），于2021年5月28日被FDA授予加速批准。根据该批准，sotorasib可用于治疗已在附近（局部晚期）或身体远处（转移性）扩散的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

这项新研究于10月17日在线发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》上，研究人员对两种美国食品和药物管理局批准的靶向药物sotorasib和osimertinib的方法进行了测试。最近在纽约大学朗格尼分校研究人员共同领导的一项研究基础上获得批准，sotorasib的作用是附着在被称为p.G12C的KRAS蛋白的改变形式上，其中一个甘氨酸构件在其结构中被一个半胱氨酸错误地取代。这种变化导致KRAS蛋白开关“停留在开启模式”，并发出异常生长的信号。Sotorasib有效地阻止了这一激活信号的启动，但癌细胞迅速变得耐受。

在用盘子里生长的KRAS突变体癌细胞（细胞培养物）进行的实验中，该团队的HapImmuneTM抗体能够识别、招募T细胞，并导致耐药肺癌细胞被杀死，其中索他拉西布附着在其目标KRAS p.G12C上，并被MHCs显示。研究小组还开发了双特异性抗体，与"标记"osimertinib的多肽结合，osimertinib是一种针对其他肺癌中出现的上皮生长因子受体改变形式的药物，还有一些原型在与其靶点BTK连接时能"看到"药物伊布替尼，显示了该技术的"广泛潜力"，研究人员说。

该研究围绕着人类细胞内的蛋白质被分解和替换的过程，这是正常生命周期的一部分。伴随着这一更换过程的是一个检查系统，其中蛋白质片段被输送到细胞表面。T细胞检查这些显示的复合物，并能注意到，例如，当一个细胞显示出病毒蛋白时，这是一个细胞被病毒感染的标志。然后，T细胞指导杀死病毒感染的细胞。

2020年12月18日，FDA批准osimertinib（TAGRISSO）用于肿瘤切除后的辅助治疗，用于肿瘤有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

免疫系统在某些情况下也可以通过它们表面显示的蛋白质来识别内部正在发生癌变的细胞。然而，由于驱动癌症的蛋白质来自于正常的蛋白质，而癌症和正常片段之间的差异往往很小，所以系统很难将它们区分开来。即使患者发展出能看到这些微小差异的T细胞，肿瘤也会以旨在 “耗尽 ”抗肿瘤细胞的机制来回应。在寻求对抗这些机制的过程中，该团队的核心认识是，在MHCs显示的蛋白质中，有一些片段携带着被细胞吸收的药物，这些药物可以被抗体锁定。

目前的研究还发现，该团队的平台对具有不同MHC类型的KRAS p.G12C突变体细胞有效，这些类型也被称为人类白细胞抗原（HLA）超级类型。通常情况下，MHC/HLA类型和为与某些T细胞相互作用而构建的抗体之间存在着严格的配对关系，这有可能限制通过这种方法治疗的患者数量。新研究显示，该团队的抗体能识别多种MHC/HLA类型，因此，原则上可以在美国40-50%的带有KRAS p.G12C的肿瘤患者人群中部署。

“我们的结果进一步表明，这些抗体只有在由细胞上的MHCs呈现时才会附着在药物分子上，因此可以与药物联合使用，”研究的共同通讯作者、纽约大学朗格尼健康中心Perlmutter癌症中心主任Benjamin G. Neel博士说。“当与这种抗体结合使用时，一种特定的药物将只需要标记癌细胞，而不是完全抑制它们。这创造了以较低剂量使用药物的可能性，可能是为了减少共价抑制剂有时出现的毒性。”

展望未来，该研究小组计划在活体动物模型中研究他们的平台，并使用更多的药物和它们所针对的疾病相关蛋白片段。